皮卡迪利剧院于1928年4月27日开幕，首演音乐剧《蓝眼睛》（Blue Eyes），由备受赞誉的女演员伊芙琳·莱伊（Evelyn Laye）担纲主演。剧院曾短暂由华纳兄弟接管并改作电影院使用，并率先在英国放映了第一部有声电影《歌唱的傻瓜》（The Singing Fool）。1929年剧院重开后，上演了《学生王子》（The Student Prince）与《做聪明人也会犯傻》（Folly to be Wise）等作品，其中后者连演257场。 随后，剧院被改建为卡巴莱餐厅，并以“伦敦赌场”（London Casino）之名重新开业。其奢华的舞台综艺演出在第二次世界大战期间因一枚误落的德国炸弹击中而戛然而止。1950年代初期，剧院在翻新后恢复原名，再度成为伦敦的戏剧演出场地。 1960至70年代，这里迎来了《谁害怕弗吉尼亚·伍尔夫？》（Who’s Afraid of Virginia Woolf?）、《欲望号街车》（A Streetcar Named Desire）和《拉曼查人》（Man of La Mancha）等作品的伦敦首演；同时也曾接待披头士乐队（The Beatles）为BBC电台节目《From Us to You》录制歌曲。1986年，剧院成为综艺节目《Live From the Piccadilly》的演出场地。近年来的上演作品包括马修·伯恩（Matthew Bourne）的《天鹅湖》（Swan Lake）、《油脂》（Grease），以及唐玛仓库剧团（Donmar Warehouse）制作的《红男绿女》（Guys and Dolls）。